对标“最优”，新药审批又变严了？

7月27日，国家药监局药审中心连发三份指导文件，直指创新药临床试验设计。

三份文件都以“以患者为中心”理念为指导，分别涉及药物临床试验设计技术、药物临床试验实施技术及药物获益-风险评估技术。

(相关资料图)

其中对创新药临床研发影响最大的莫过于临床试验中的对照药选择，文件指出：应选择对于受试者最佳且可及的对照，避免将次优治疗作为对照。

这与2021年CDE发布的关于抗肿瘤药物临床研发指导原则异曲同工。不同的是，这次CDE不仅将这一原则的适用范围从抗肿瘤药物拓展到了所有创新药。还在不少方面将标准再次提到新的高度。

比如文件补充：临床试验开展过程中，一旦标准治疗发生变化，就要及时告知受试者，并允许其退出试验。这又对创新药提出了更高的研发要求。

跟着最佳走

2021年7月，CDE发布关于抗肿瘤药物临床研发指导原则。按照CDE方面建议，在抗癌新药研发中，当有BSC时，应优选BSC作为对照，而非安慰剂，意味着只有优效的药物才能被认可，加大了新药研发难度。

这一规定落地后，资本市场当即给出利空反应，一众创新药企股价大跌，还连带着让当年中国生物制药领域投融资数量创下了五年来新低。

这次，CDE又发布了新药临床试验新规，而且标准上比照了此前的抗癌药物规定。

CDE指出，由于公认的标准治疗方案会不断修订，应随时关注、预估其他治疗，前瞻性地选择对照组。这还不算完，在临床试验开展过程中，一旦目标适应症的标准治疗发生变化，研究者也应立即告知受试者，并允许其退出试验。

抗癌药物临床试验周期可能会比较长，而创新层出不穷，很可能临床没做完，新药就已经出现。此前，再鼎就吃过亏。

再鼎医药引进的肿瘤电场疗法临床试验达到主要终点，数据结果积极，还被安排在ASCO口头报告，本来以为可以大显身手。结果很快被市场揪出其对照对象选择的问题。

再鼎的临床试验开始于2016年，但在后续试验期间，PD-1全面进入市场，并在2018年替代传统方案成为非小细胞肺癌的一线治疗选择。药企没有充分考虑这一变化，按照既有方案完成了试验，这才引发市场怀疑：这一疗效数据与PD-1单用到底孰优孰劣？

这给新药开发提出新的考验。广州省人民医院主任吴一龙就曾指出，临床试验设计者必须充分预期到五年之后会出现什么样的情况，这样设计的临床试验才有更高的临床价值。只看眼前、不看未来，药品可能会获批上市，企业可能会得到一时的获益，但上市之后同样会碰到很多问题，因为到时治疗标准都变了。

CDE此次修改临床试验的规范，也是出于保障受试者治疗权益的考虑。

强调患者体验

除此之外，新规还提出另一相对新颖的理念，强调患者体验数据在临床试验中的价值。

这意味着在临床试验设计中，除了试验药物对生存时长的客观指标等，研究者应同时关注患者感受、功能状态、生存状态等体验数据。

这点其实不难理解，药物基于患者需求开发，研究者不能把关注点放在自己认为重要的东西上，而要更多考虑患者的感受，让患者有质量地存活。

对此，CDE建议研究者采取临床结局评估工具进行评价。根据不同疾病，临床结局评估工具有不同定位，文件对此给出了具体参考。

比如，有些疾病已经建立实验室检查或其他客观指标作为替代终点，那么临床结局评估就可以发挥辅助作用，提供背景信息或支持性数据。尤其对于需要长期服用的药物，当同类产品对客观指标的改善相似时，比如生存获益大差不差，临床结局评估就可以提供更多依据。

但对于对患者功能、生存状态影响较大的疾病，比如成人便秘型肠易激综合征、嗜酸细胞性食管炎等，研究者可以直接将临床结局评估作为主要终点，包括单一、复合或共同主要终点。

这也对创新药临床开发提出新的要求：更多提高患者在临床试验中的参与度，纳入更多患者体验数据。

这一理念在国外已经广泛普及。曾有聚焦患者药物开发的非营利性组织PFM分享：“以患者为中心”的临床研究可以将招募率提升50%，并且能够减少事故和失误，节省约两个月的开发时间，新药发布的成功率也能够提升20%。

CDE在积极同国际接轨，本土药企也要转变理念、及时跟上。

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